Le origini della diocesi sono avvolte nel mistero. È provato che Sabiona fu la prima sede episcopale alla fine del VI secolo. Il primo vescovo di Sabiona storicamente documentato è San Ingenuino (577-605 circa). Nel 1980, durante gli scavi nei vigneti di Sabiona, sono stati rinvenuti i resti di una chiesa di questo periodo.

L'ultimo carolingio, il re Ludovico IV “il Fanciullo”, dona la tenuta reale di Prihsna al vescovo Zaccaria di Sabiona. L'atto di donazione originale è uno degli oggetti più importanti dell'archivio diocesano di Bressanone.

Il vescovo Richbert fa costruire una cattedrale sul sito della tenuta di Prihsna, attorno alla quale si svilupperà la città di Bressanone nei decenni successivi. Secondo la tradizione, il suo successore, il vescovo Albuino (975-1006 circa), trasferì definitivamente la sede episcopale da Sabiona a Bressanone.

Il vescovo Poppo di Bressanone diventa Papa grazie all'intervento dell'imperatore Enrico III. Come Damaso II, guida la Chiesa per soli 24 giorni. Muore il 9 agosto 1048 a Palestrina, presumibilmente di malaria. Donò una preziosa reliquia di Sant'Agnese al Duomo di Bressanone come ricordo.

L'imperatore Corrado II (1027) e l'imperatore Enrico IV (1091) conferiscono ai vescovi di Bressanone le contee della Valle Isarco, della Valle dell'Inn e della Val Pusteria. Bressanone diventa così la capitale di un principato spirituale del Sacro Romano Impero.

Nella Pasqua del 1174 un grande incendio distrugge la città di Bressanone e gran parte del complesso della cattedrale. Nel periodo successivo il Duomo fu ricostruito più volte, con l'aggiunta di un transetto. Fu riconsacrato solo nel 1237.

Sotto il cardinale Nicolò Cusano (1450-1464), le tre absidi romaniche orientali furono demolite e sostituite da un alto coro gotico. Cusano consacrò la cripta, mentre il coro fu consacrato nel 1472 dal suo successore Georg Golser (1464-1488).

Dopo una lunga progettazione sotto il principe vescovo Kaspar Ignaz conte Künigl (1702-1747), nel 1745 iniziò la ristrutturazione barocca del Duomo ad opera dei capomastri Giuseppe Delai di Bolzano, Teodoro Benedetti di Mori e Stefan Föger di Innsbruck. Il 10 settembre 1758 il principe vescovo Leopoldo conte Spaur (1748-1778) consacrò il nuovo Duomo.

Dopo la visita di Papa Pio VI dell'8-9 maggio 1782, nel 1783 il Duomo fu dotato di un portico neoclassico, che si estendeva architettonicamente agli edifici adiacenti e comprendeva la Chiesa di Nostra Signora.

Il principato ecclesiastico viene abolito dal governo bavarese e il capitolo della cattedrale viene sciolto. I vescovi mantengono il titolo di “principe vescovo” fino alla metà del XX secolo. Il capitolo della cattedrale viene ristabilito nel 1826.

Tra il 1894 e il 1897, Albrecht Steiner v. Felsburg intraprese un radicale restauro del Duomo: Le volte vengono decorate con elaborati ornamenti in stucco e la falsa cupola della crociera viene sostituita da un'allegoria della fede; anche le finestre vengono sostituite e il pavimento rinnovato.

Il 27 ottobre 1901, il millesimo anniversario della città di Bressanone fu celebrato con una funzione solenne nel Duomo. Sua Altezza Imperiale l'Arciduca Eugenio partecipò alle celebrazioni. 

Durante la Prima Guerra Mondiale, il fronte si trovava in montagna, così che Bressanone fu toccata solo marginalmente dalla guerra. Come in tutto l'impero, anche a Bressanone le campane dovettero essere smontate per essere rifuse come cannoni. Si salvarono solo le piccole campane storiche della chiesa di San Giovanni, della chiesa di Nostra Signora e la vecchia Prima del Duomo. Grazie all'intervento speciale dell'imperatore Carlo I, anche la Sesta fu salvata dalla fusione.

Il periodo del fascismo fu caratterizzato anche da grandi tensioni all'interno della Chiesa, soprattutto perché lo Stato italiano cercò ripetutamente di influenzare la nomina dei vescovi. Anche all'interno del clero le posizioni tra “tedeschi” e “italiani” si fecero sempre più radicali. Il conflitto raggiunse il suo culmine durante il periodo dell'opzione (1939/40), quando il principe vescovo Johannes Geisler e il vicario generale Alois Pompanin optarono per l'emigrazione nel Reich tedesco, mentre il capitolo della cattedrale e i professori del seminario scelsero quasi unanimemente di rimanere. 

Fortunatamente Bressanone è stata risparmiata dai bombardamenti e da altri danneggiamenti durante la Seconda Guerra Mondiale. Questa cirocstanza, insieme ad un'attenta gestione della cittá nel dopoguerra, a Bressanone si è conservata una grande quantità di antiche strutture edilizie. L'intero complesso del Duomo e il centro storico sono sotto stretta tutela monumentale.

Papa Pio XII elevò il Duomo di Bressanone al rango di basilica con decreto papale del 14 giugno 1950. L'evento fu celebrato solennemente in Duomo nel settembre dello stesso anno. 

I confini diocesani vengono ridefiniti: vengono istituite a partire dall'ampia area a nord del Brennero le diocesi di Innsbruck e Feldkirch; l'area a nord di Salorno viene separata dalla diocesi di Trento e unita alle aree a sud del Brennero per formare la diocesi di Bolzano-Bressanone. La sede episcopale viene spostata a Bolzano, ma il Duomo di Bressanone rimane la cattedrale della diocesi.

Negli anni 1985 e 1986, l'interno del Duomo è stato accuratamente pulito e restaurato. All'esterno è stata ripristinata l'ornamentazione barocca originaria. Il tetto della cattedrale è stato rifatto nel 2001 e le guglie sono state rinnovate nel 2002. Il presbiterio è stato riallestito nel 2006.

Papa Benedetto XVI trascorre in questo anno le sue vacanze a Bressanone. Il 3 e il 10 agosto recita l'Angelus alla presenza di una gran folla di fedeli in piazza Duomo. Il 6 agosto incontra il clero nel Duomo stesso. In questa occasione venera nella sacrestia le reliquie dei santi diocesani di Bressanone .